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【EASD获奖讲座】第51届Minkowski奖:线粒体与能量转换在抗击糖尿病中的作用

idiabetes2018-12-05 13:12:34

编者按:

慕尼黑当地时间2016年9月15日下午,第52届欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上,旨在表彰对糖尿病相关研究及进展作出突出贡献的欧洲学者Minkowski奖授予荷兰马斯特里赫特大学Patrick Schrauwen教授。Schrauwen教授的主要研究方向是2型糖尿病的胰岛素抵抗、脂毒性及线粒体功能障碍。在获奖演说中,Schrauwen教授详细解析了线粒体及能量转换在胰岛素抵抗发生及人类抗击糖尿病中的作用,让参会者对抗击糖尿病的有效途径有了更深入认识。




探寻肥胖导致胰岛素抵抗的重要机制


  众所周知,肥胖是2型糖尿病的重要危险因素,90%以上的2型糖尿病患者合并肥胖。肥胖的发生是能量摄入与消耗失衡的结果,是机体恢复能量平衡的重要生理机制。体力活动及食物热效应均是决定能量消耗的重要因素。增加体力活动可减轻体重,改善代谢健康。但是,要想实现减重效果,体力活动量需较大,其改善代谢健康的作用可能存在其他机制。


  异位脂肪堆积是肥胖与胰岛素抵抗及代谢紊乱相关联的重要媒介(图1)。研究发现,运动可减少肥胖患者的心脏脂肪并改善心功能,可降低脂肪肝患者的肝脏脂肪含量,但会增加2型糖尿病患者的肌肉脂肪含量。此外,研究发现,运动员肌肉中的细胞内脂质(IMCL)显著增加,存在运动员悖论现象。这些结果提示,肥胖可能并非通过肌肉脂肪本身而是脂肪酸的聚积导致了胰岛素抵抗,进而引发糖尿病的发病。



图1. 异位脂肪堆积的媒介作用


  从理论上来说,过表达二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)可降低二酰基甘油(DAG)、增加细胞内脂质(IMCL)含量。但研究发现,过表达DGAT1可增加骨骼肌DAG,并改善胰岛素抵抗。小鼠及人体研究进一步发现,降低脂肪氧化虽可增加TAG及DAG的聚积,但却能改善胰岛素敏感性。上述结果提示,肌肉中TAG、DAG及神经酰胺的聚积并非一定会导致胰岛素抵抗。


  体内外研究发现,2型糖尿病患者脂质转化能力下降,这可能与其脂滴更大有关;而脂质转化能力减弱可能是2型糖尿病患者发生肌肉胰岛素抵抗的重要机制。采用磁共振波谱成像评估骨骼肌脂质代谢可见,肌肉中的乙酰肉碱水平与胰岛素敏感性具有相关性,且不存在运动员悖论。这提示,乙酰肉碱在肥胖导致胰岛素抵抗的过程中发挥了重要作用。


线粒体功能障碍是胰岛素抵抗的基础


  体内外研究发现,2型糖尿病及其一级亲属的线粒体功能下降(图2)。进一步研究发现,运动可改善线粒体功能及胰岛素敏感性,这提示,线粒体功能障碍可能是运动改善胰岛素抵抗的重要靶点,有望作为2型糖尿病的治疗靶点。



图2. 体内外研究发现,2型糖尿病及其一级亲属的线粒体功能下降


  近年来,研究者也在积极探索除运动外可改善线粒体功能的其他途径或措施。结果发现,线粒体功能受运动、热量限制及多种信号通路的影响。进一步研究显示,白藜芦醇可增加线粒体代谢、影响异位脂肪聚积(减少肝脏脂肪,增加肌肉脂肪),改善代谢健康。此外,营养传感器也在线粒体功能调节中发挥了重要作用。研究显示,NAD+类似物可改善2型糖尿病患者的线粒体功能。


能量转化对2型糖尿病的治疗价值


  较高的能量及底物转化是保持细胞健康的关键(图3),我们可通过增加能量转化来促进代谢健康,运动就是其中一种方式。当然,除运动外,还可通过改善生活方式来实现这一点。现代社会人们久坐不动时间增多,能量消耗减少,这在糖尿病发病中发挥了重要作用。与运动一样,减少久坐不动时间同样可增加糖尿病患者的能量消耗,改善葡萄糖代谢。



图3. 较高的能量及底物转化是保持细胞健康的关键


  此外,人体受很多生物钟的调控和影响。其中,分子钟与细胞能量代谢息息相关。实际上,人体的能量代谢、线粒体功能及肌肉代谢也存在昼夜节律。未来,有必要进一步开展研究确定昼夜节律紊乱对胰岛素敏感性的影响。另外,轻度寒冷时,肌肉会出现非颤抖性产热(NST),人体棕色脂肪组织(BAT)活性增加。有研究显示,BAT活性与肥胖呈负相关;而冷驯化可显著增加2型糖尿病的BAT活性,并改善其胰岛素敏感性。因此,冷驯化有望成为增加能量转化,从而改善2型糖尿病胰岛素敏感性,进而抗击糖尿病的潜在方法。除此之外,Broeders等人发现胆酸也可激活BAT。


  从现有证据来看,我们可通过运动及冷驯化促进异位脂肪转化、底物转化,增加能量消耗,改善线粒体功能,从而实现能量/体重平衡、改善胰岛素抵抗,进而维持代谢健康、抗击糖尿病(图4)。


图4. 让我们充满活力

  

在本届EASD会场,《国际糖尿病》记者有幸采访到了第51届Minkowski奖得主Patrick Schrauwen教授,结合自身研究经验,与我们分享了棕色脂肪组织(BAT)在抗击肥胖及糖尿病中的作用。




  

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《国际糖尿病》

线粒体功能和胰岛素抵抗之间是否存在因果关系?

Patrick Schrauwen教授

这是一个很难回答的问题,因为我们对此并不清楚。某些动物模型研究数据提示,如果降低线粒体功能,会导致胰岛素抵抗,但这并非在所有动物模型中都会观察到。而在人体中,我们很难开展研究来探讨这种相关性。我们知道的是,如果增强线粒体功能,胰岛素敏感性会随之改善,但很难在人体中开展研究来观察二者是否存在因果关系或间接关系。


《国际糖尿病》

BAT募集已成为抗击肥胖的一种有潜力工具,肥胖患者应如何募集BAT?

Patrick Schrauwen教授

人体BAT可通过暴露于冷环境而被募集。例如,我们曾开展研究让志愿者每天暴露于冷环境中,为期10天,结果发现他们体内BAT增加。冷暴露的方法是在穿标准服装、短裤或T恤的情况下,坐在14~15度环境中,这会引起寒战,但不是非常冷。


《国际糖尿病》

BAT治疗2型糖尿病及其并发症的前景如何?

Patrick Schrauwen教授

这是一个很好的问题,但我无法预知未来。但若谈到BAT以及冷暴露的地位,研究已表明冷暴露可对糖尿病产生显著影响,表现为胰岛素敏感性的改变,但可能并非必须通过BAT,也可能通过甲基化。因此,我认为冷暴露未来在糖尿病治疗中可能有应用前景。而对于BAT,仍需开展更多研究,现在说它会发挥什么作用还为时尚早。



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(来源:《国际糖尿病》编辑部)






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